根据中国古典名著《聊斋志异》改编。
秦汉年间，都尉王生率王家军在西域与沙匪激战中救回一绝色女子，并带回江都王府。不想此女乃“九霄美狐”小唯披人皮所变。其皮必须用人心养护，故小唯的隐形助手小易——一只沙漠蜥蜴修成的妖，每隔几天便杀人取心供奉小唯，以表对小唯的爱意，江都城因此陷入一片恐怖中。小唯因王家军首领王生勇猛英俊对其萌生爱意，并不停用妖术诱惑王生，想取代王生妻子佩蓉的地位。
佩蓉发现小唯爱恋自己的丈夫，并觉察到她不是常人，于是暗中求助武功高强的流浪侠客庞勇和冰清玉洁的降魔者夏冰救助王生……
自此，一场人妖之间，人伦之间，纯情男女之间，兄弟之间，妖魔之间错综复杂的情仇、诱惑、陷害、抗争和生死大战徐徐拉开。结局惨烈而出乎意料……
幕后制作
美国材料 中国颜色味道熏周迅
据吴宝玲介绍，新版《画皮》中的皮是用特殊材质制作的，质地很薄，面部表情还可以通过皮清晰的表现出来，皮的原材料是专程从美国采购的，再交香港的特技团队制作而成。同时材料在运输和制作全程中都必须保持在气温摄氏15度左右，否则材料即会变硬变色，这也就意味着前功尽弃。
除了材料在运输过程中的小心谨慎外，给这张来自美国的皮配色也是个难题:东方人皮肤的底色是比较复杂的，灯光不一样，拍摄出来的效果也会不一样，因为这张“画”皮是胶，皮下没有血管，就会呈现出白色，其实它里面有很多颜色，红，黄，绿三种颜色都有，看起来白的皮肤里面其实不一定白，这样的皮肤针对外国人比较好，因为黑色素的成分比较少，黄的部分比较少一点。在给周迅化妆时，化妆师们只有依靠自己的经验完成转换。
解决了给皮的配色，原材料和胶水难闻的气味又让周迅吃了不少苦头:因为皮的气味难闻，化妆时间又很长，十一月份的南方又很冷，这也让瘦弱的周迅屡感不适，但整个拍摄过程中的周迅还是相当合作的，“因为没拍过这样的镜头，所以小周还是觉得很好玩很刺激。”吴宝玲回忆说。
粘毛是关键 一次化皮妆6小时
特技化妆师邱瑞娴介绍说，周迅身上的这张皮有三种不同的类型:一是头部的一部分皮，二是整个头部的皮，另一种是整个从头到脚的皮。前面两个部分的皮是以周迅自己为模型的，脸也还是周迅的脸，感觉起来不会有什么差别。但是刚制作出来的时候，皮上是没有毛发也没有颜色的，因此给这身皮粘上毛发成了特技化妆师每日的工作重点:头发的一部分和眉毛都是用的胎毛，是化妆组专门找人搜集了几个月大的、还没有剪过头发的婴儿的毛发；这些毛发非常细，比一般头发还细的多，化妆师要一根根粘上去的，“经常粘头发的时候，眼睛都花了，有时候夹起来再放到皮上就已经看不见了。还不能用太大力气去夹它，容易断，工作非常烦琐。”
而早在《画皮》之前，邱瑞娴就在《大话西游》里给星爷粘过胡子:“他每天都要粘，每次需要两个多小时。一共粘了两个多月，到后来都快崩溃了，但是比起《画皮》来还好，因为粘的是头发比较好把握，和胎毛还不太一样。”
巧的是，之前的邱瑞娴经常会有一些做贴皮的活儿，通常是做很多手脚的贴皮，贴完之后再退出来，《画皮》里的脱皮还是头一回碰到:和周迅身上的脱皮不一样，要把一部分脱下来，这就要求皮粘的不能太实，但是边角还不能起皱，所有都是需要很巧妙的方法来处理的:然而为了脱皮的时候方便，“皮也不能贴的太厚，感觉不像真人，做完之后还得像原来的样子。”邱瑞娴说。
不仅贴皮粘毛麻烦，因为材料虽然薄但不很透气，又都是些胶，每次试妆时周迅的皮肤都会过敏得很厉害，所以邱瑞娴特意在卸妆之后拿一些特殊的护理用品给她用，“（周迅）有时候会有很严重的过敏，但是对这样的造型，她做的很开心，那么长的时间都没有不耐烦，有时候看我们做的那么认真，还会和我们开玩笑。说我们粘毛的时候好像做手术。”邱瑞娴笑称。
做模型 周迅不提供裸体数据
基于设计须要，剧组要求要周迅提供精密的身体数据、弧度尺寸等特征数据，以便《画皮》的成品能和计算机的数码相结合，让特效成品达致完美。但周迅事忙戏多，没时间提供真人的裸体模子，而且这个《画皮》制作过程须时约三个月，因此我们只好退而求其次，征求身材跟周迅相约的女孩取其数据数据以作参考，最后阶段的合成译码仍有赖计算机科技修正。
头上的皮是以周迅的原型为模型的，倒模是整个做皮过程中最费时的一项:因为模子是在银川完成，当时还在横店拍戏的周迅不得不几次飞到银川专门试模的合身与否。据邱瑞娴的介绍，穿这层模的感觉其实和女孩子做美容的面膜差不多，“不算是很麻烦的事情”。唯一的问题是这个模的头部和肩膀都必须做“面膜”，面积会比较大，再加上模的材质很凉，周迅比较怕冷，所以无论怎样感觉也都还是会不舒服。
第一次试脱皮戏，不管周迅还是邱瑞娴，谁都没什么经验去把握皮的感觉，虽然在化妆间里试得很顺利，但实拍的时候还是有一定压力的，所以第一次并没有把握好，脱皮的拍摄也就失败了。到了第二次拍的时候，邱瑞娴自己是“觉得很满意，”因为和第一次粘的位置不一样， 相应的用胶也不一样，比较适合周迅的感觉和力度，所以效果出来之后还是很不错的。
化丑不难化美难 几秒花费一百多万
在被问到《画皮》中造型的最难点时，吴宝玲的回答很出人意料，“其实越做丑的越没有难度，越接近真实或者越漂亮的反而难度越高，比如说脱皮之前和本人是一样，但是脱完之后还需要和本人一样，这是最难的，不过也因为有难度，所以才会对这个工作很感兴趣。”
但就在刚接拍《画皮》的时候，吴宝玲对这张皮还没有太多的概念，按照她自己的话来说，“对这张皮的设计必须与导演、摄影和灯光等各个部门进行沟通之后才能完成。”经过数次构思、画图、制作、修改和议证，导演摄像一行人才最终统一了十来套设计方案。
吴宝玲说新版《画皮》中的“皮”没有受老版的影响，只是创作源泉都来自《聊斋志异》原著中那段关于皮的描述；经过近百次反复阅读《聊斋志异·画皮》，看上去精悍的吴宝玲才慢慢说出了自己的恐惧，“原文中关于皮的描述很短，‘见一狞鬼，面翠色，齿尖如锯，铺人皮于榻上，执彩笔而绘之。已而掷笔，举皮如振衣状，披于身，遂化为女子。’说句实在话这段原文很恐怖，我在看的时候，经常会觉得不寒而栗。”但是新版如何呈现原文中的恐怖场景？”经我们各部门主创研制和反复测试，认定最后的方案方案是最易为观众接受，同时又达到付合原著的效果。”吴宝玲介绍说。
除了借着这张《画皮》带给观众惊恐之外，她还希望大家在看到这张皮的时候，不论感动惊悚与否，都只是感官的外在体验:“其实这部新版《画皮》和原著同样表达了一个道理，美丽的皮可以做人性伪装的假象，在所画皮之下活生生的血肉，就好比现实世界血淋淋的事实，让一众平凡人往往在得知真 相后防不胜防。”
据称，这张皮是电影《画皮》的核心道具，而周迅最终在电影中是如何脱下这层皮的，脱皮之后又将是什么样子，吴宝玲没有透露。不过据称，这张皮在电影中只出现了六秒钟，为了这六秒钟的镜头，剧组制作这张皮花费了一百多万的费用。
